肥厚型心肌病（HCM）是临床上较常见的遗传性心脏病，以心室不对称性肥厚为特征，组织病理可见心肌排列紊乱，纤维化增加，是发生心原性猝死和心力衰竭的重要原因。HCM主要由肌节基因突变引起，但由突变到HCM表型之间的心肌重构机制尚不完全清楚。因此，在多组学层次深入探究HCM重构过程中的分子变化对于理解HCM的调控机制和寻找治疗靶点十分重要。
2024年5月23日，中国医学科学院阜外医院王继征研究员、宋雷研究员、王水云教授与北京大学生物医学前沿创新中心文路副研究员合作在《Protein & Cell》（影响因子：21.1）杂志发表了一项多组学研究，首次整合分析了HCM患者心脏在转录组、DNA甲基化组以及染色质可及性水平上的变化，提供了HCM患者心脏组织的高精度多组学单碱基图谱，在理解该疾病的发病分子机制以及寻找候选治疗药物中具有重要参考价值。
该研究首次发现，HCM患者在转录组和染色质可及性表现出向胚胎模式的逆重构，靶向抑制受表观遗传影响的转录因子SP1和EGR1可显著改善小鼠的HCM表现。
该研究证明，表观调控在HCM的发生、发展中具有重要调控作用，对宣召HCM的候选干预靶点和治疗药物具有重要参考价值。
该研究发现，HCM患者与成年对照者的心脏组织在转录组、DNA甲基化组以及染色质可及性层面上均存在明显差异（图1）。研究鉴定得到了一系列具有显著差异的重要基因，其中在甲基化组中，HCM患者中TPM1基因启动子的甲基化水平显著升高（图1B）；在染色质可及性层面上，HCM患者中NPPA基因启动子区域的染色质可及性水平显著上调（图1C）。
图1 肥厚型心肌病患者在转录组（A）、甲基化组（B）和染色质可及性（C）层面的特征
此外，该研究发现，与成年对照组相比，胎儿和HCM患者中，有297个蛋白编码基因表达同时上调，这些基因参与胞外基质组织、心脏发育和肌肉结构发育等生物学过程；有524个基因表达同时下调，这些基因与电子传递链、氧化磷酸化等过程有关，表明了能量代谢的转换（图2A）。
以上结果表明，HCM患者可能通过下调能量代谢相关基因的表达、上调细胞外基质基因的表达来实现胚胎基因重激活。基于远端NDR（nucleosome-depleted regions, 核小体缺失区域）的染色质可及性水平对样品进行分类，发现HCM患者与胎儿更为相似（图2B）。
通过在三组样品的近端NDR和远端NDR中富集转录因子结合基序，发现一些转录因子的结合基序在胎儿和HCM患者中都出现，或者只在对照成年人样品中出现（图2C），这些转录因子可能在HCM患者染色质可及性由成年心脏基因模式向胚胎基因模式的重塑过程中发挥重要作用，有可能是HCM的潜在治疗靶点。
图2 肥厚型心肌病转录组（A）和染色质可及性的胚胎基因重激活特征（BC）
为了验证这些转录因子在HCM治疗中的潜在意义，该研究选取了SP1的抑制剂普卡霉素和EGR1的抑制剂ML264对HCM小鼠模型进行干预（图3A）。
结果显示，抑制SP1和EGR1均能显著降低HCM小鼠的左心室舒张末期后壁厚度（LVPWd）（图3B、3C），减少心肌细胞肥大（图3D、3E），同时HCM小鼠的心肌纤维化也被显著抑制（图3F、3G）。
这些结果表明，靶向抑制SP1和EGR1能够显著改善小鼠的HCM发生。
图3 肥厚型心肌病小鼠模型加药实验示意图（A）和给抑制剂实验后肥厚程度的改善情况（B~G）
北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、生命科学学院高俊鹏博士、博士研究生刘梦雅，中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室陆敏杰为该研究论文的共同第一作者。
中国医学科学院阜外医院王继征研究员、宋雷研究员、王水云主任医师与北京大学生物医学前沿创新中心文路副研究员为该论文的共同通讯作者。该研究项目得到了国家自然科学基金和中国医学科学院（CAMS）医学科学创新基金等基金资助。
来源：Integrative analysis of tranome, DNA mETHylome and chromatin accessibility reveals candidate therapeutic targets in hypertrophic cardiomyopathy. Protein & Cell, 23 May 2024
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