高效创新疗法的涌现是肿瘤诊疗不断发展进步的原动力。近年来，抗体药物偶联物（ADC）迅速发展，重塑了血液系统恶性肿瘤和多种晚期实体瘤的治疗模式，TROP2 ADC 作为代表性药物，在肺癌领域也取得了令人鼓舞的治疗进展。
2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间 5 月 31 日～6 月 4 日在美国芝加哥盛大召开。本次会议上，作为 ADC 药物中的领军者[靶向滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）]，Dato-DXd 携多项 NSCLC 重磅研究结果首次公布或进行更新，覆盖「经治 NSCLC 中国患者中的疗效、生物标志物分析预测疗效、一线治疗数据更新及颅内疗效」等多种临床治疗情境，对未来肺癌治疗格局具有深远影响。为此，丁香园肿瘤时间特邀上海市肺科医院张洁教授对 Dato-DXd 的研究成果进行点评，详解最新数据亮点及其对临床实践的启示。
专家简介
张洁 教授
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科
肿瘤学博士，主任医师，教授，博导
学术兼职：
医促会胸部肿瘤分会委员
中国肿瘤医师协会青委会委员
中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会委员
中国临床肿瘤学会肿瘤生物标志物专家委员会委员
中华医学会结核相关疾病专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤分子靶向专业委员
上海市医学会肿瘤专科分会胸部肿瘤学组专业委员
「研究亮点精粹」
TROPION-PanTumor02：Dato-DXd 晚期 NSCLC 中国队列数据亮眼
I/II期多中心多队列TROPION-PanTumor02研究评估了Dato-DXd在中国晚期实体瘤患者中的安全性和疗效，本次ASCO会议上公布了NSCLC队列中国人群数据[1]。研究纳入既往接受过免疫治疗和含铂化疗（无可靶向基因组改变[non-AGA]）或靶向治疗和含铂化疗（携带 AGA）的患者。主要终点是独立委员会（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。
结果显示，入组的 40例 NSCLC 患者中，5 例（12.5%）携带 AGA，其中 4 例携带 EGFR 突变。中位随访 8.1 个月，ORR 为 45.0%（均为部分缓解），非鳞癌和鳞癌组 ORR 分别为 56.5%和 29.4%，EGFR 突变患者 ORR 为 75.0%，疾病控制率（DCR）为 85.0%，中位反应持续时间（DOR）为 8.3 个月，中位起效时间为 1.4 个月（图 1）；中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月，非鳞癌和鳞癌亚组分别为 9.6 个月和 5.5 个月（图 2）。
图1.Dato-DXd疗效数据
图2.Dato-DXd治疗PFS数据
安全性方面，3 级及以上治疗期间出现不良事件（TEAE）发生率为 57.5%，最常见不良反应为恶心、口腔炎和贫血，无致死性 TEAE 发生；导致减量、停药的 TEAE 发生率分别为 20.0%和 10.0%；无药物相关间质性肺病（ILD）发生。
TROPION-PanTumor02 研究结果提示，Dato-DXd 在中国晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性和以往二线及后线研究结果基本一致，且非鳞癌患者获益更大，无新的安全性事件出现。
TROPION-Lung05：颅内疗效优异，Dato-DXd 有望成为脑转移 AGA 阳性患者的有效治疗选择
TROPION-Lung05研究公布的结果已显示Dato-DXd在靶向和含铂化疗后进展的携带AGA患者中具有良好疗效，本次ASCO年会报道了TROPION-Lung05研究的颅内疗效探索性分析结果[2]。53/137 例（39%）患者具有基线脑转移，其中 29 例（55%）携带 EGFR 突变。脑转移患者既往接受靶向治疗、含铂化疗±免疫治疗，中位前线治疗数为 3（2～6），其中 15/53 例（28%）脑转移患者未经治疗。
数据截止时（2022 年 12 月 14 日），18/53 例（34%）患者具有可测量颅内靶病灶（3 例未治疗），35/53 例（66%）具有非靶颅内病灶。18 例具有靶病灶的患者中，颅内 ORR 为 22%，包括 1/3 例未经治疗脑转移患者，颅内 DCR 为 72%，颅内临床获益率（CBR）为 44%（图 3）；同时，10/18 例（56%）患者颅内靶病灶长径总和缩小，中位颅内反应时间为 1.5 个月，中位颅内 DOR 为 5.5 个月；患者不论伴或不伴脑转移均可从治疗中获益（图 4）。
图3.可测量颅内靶病灶患者中Dato-DXd的颅内疗效数据
图4.不同基线脑转移状态患者中Dato-DXd的疗效数据
TROPION-Lung05 研究颅内疗效分析结果提示，与系统性疗效一致，Dato-DXd 展示出令人鼓舞的颅内活性，进一步拓展了 Dato-DXd 在脑转移患者中的研究和应用。
TROPION-Lung02：不论 PD-L1 表达情况，Dato-DXd 联合免疫±化疗一线治疗显优效
鉴于在晚期 NSCLC 的后线治疗中表现良好，Dato-DXd 在一线联合治疗中积极展开探索。本次会议也更新了 Dato-DXd +帕博利珠单抗±含铂化疗一线治疗 NSCLC 患者的 TROPION-Lung02 研究结果[3]，这也是迄今最大规模 ADC 联合免疫治疗一线治疗 NSCLC 患者的研究。
研究共纳入 96 例接受二联（n = 42）或三联（n = 54）一线治疗的患者。数据截止时（2023 年 10月 31 日），中位治疗持续时间分别为 6.6 个月和 5.8 个月，二联和三联组最常见 TEAE 为口腔炎（57%，33%）和恶心（40%，46%），主要为 1～2 级，导致 Dato-DXd 停药的 TEAE 发生率分别为 29%和 39%。二联组和三联组 ORR 分别为 52%和 56%，DCR 分别为 88%和 89%，中位 DOR 分别为无法评估（NE）和 12.9 个月，PD-L1 ≥ 50%及 < 50%患者均具有获益（图 5）；中位 PFS 分别为 11.1 个月和 6.8 个月（图 6）。
图5.Dato-DXd一线治疗疗效数据
图6.Dato-DXd一线治疗PFS数据
TROPION-Lung02 研究更新结果提示，Dato-DXd +帕博利珠单抗±含铂化疗一线治疗方案显示出持续抗肿瘤活性，且不论 PD-L1 表达均一致获益，此外 Dato-DXd 安全性良好，未观察到新的安全性事件发生。
ICARUS-LUNG01：Dato-DXd 治疗经治晚期 NSCLC 疗效显著，生物标志物或有助于疗效预测
ICARUS-LUNG01[4]是一项多中心、单臂 II 期研究，旨在评估 Dato-DXd 在携带或不携带 AGA 经治晚期 NSCLC 患者中的疗效、安全性、以及和治疗应答/耐药相关的生物标志物。研究纳入经 1～3 线治疗后进展（包括 AGA 特异性治疗）的患者，接受 Dato-DXd 治疗，所有患者在基线、治疗中（3 或 6 周）及治疗末均接受了肿瘤组织活检。主要终点是研究者评估的 ORR，并评估和治疗应答/耐药相关的生物标志物如 TROP2 肿瘤膜表达、TROP2 动态变化和空间分布、基因组学、转录组学、空间蛋白组学和循环肿瘤细胞水平。
结果显示，100例患者接受 Dato-DXd 治疗，其中 60%携带 AGA。中位前线治疗数为 2（1～5）。在数据截止时（2023 年 12 月 4日），中位治疗持续时间为 2.8 个月，ORR为 26.0%（非鳞癌 30.5%，鳞癌 5.6%），CBR 为 36%（图 7），中位 PFS 为 3.6 个月（非鳞癌 4.8 个月，鳞癌 2.9 个月）（图 8），中位总生存期（OS）为 11.9 个月（非鳞癌 12.6 个月，鳞癌 6.3 个月），3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 25.0%，最常见的是口腔炎和恶心。
图 7. Dato-DXd 疗效：ORR 数据
图 8. Dato-DXd 疗效：PFS 数据
同时，生物标志物分析显示，不同 TROP2 表达组织化学评分（H-score）的患者均可从 Dato-DXd 治疗中获益，其中 TROP2 H 评分≥ 100的患者似乎获益更佳（TROP2 H 评分 < 100、100～200、≥ 200患者中位 PFS 分别为：2.0个月、6.1 个月、3.5 个月）（图 9）；未发现驱动基因改变与 Dato-DXd 治疗疗效及耐药相关性；治疗 1～2 周期后，DNA 修复、激活和免疫相关通路抑制可能与治疗耐药相关（图 10）；其他生物标志物分析正在进行中。
图9.不同TROP2H评分患者PFS数据
图10.基因表达调控与治疗应答及耐药相关性分析结果
ICARUS-LUNG01 研究结果提示，在经过多线治疗的晚期 NSCLC 患者中，Dato-DXd 显示出与 TROPION-Lung01 研究中相似的疗效和安全性结果，其中非鳞癌患者获益更大；不同 TROP2 表达水平患者均有获益，生物标志物分析将为耐药机制提供更多参考。
「专家精彩点评」
突破困境，Dato-DXd有望重塑NSCLC二线及后线治疗新格局
随着靶向和免疫治疗的出现，晚期 NSCLC 患者的预后得到极大改善。然而，耐药不可避免，靶向、免疫和含铂化疗失败后的治疗选择有限，ADC 药物的出现为这一临床难题带来了更多解决方案。既往Ⅲ期 TROPION-Lung01 研究[5]显示，和标准二线治疗多西他赛相比，Dato-DXd 可将疾病进展或死亡风险显著降低 25%，ORR 提升 1 倍，为晚期 NSCLC 带来突破性治疗进展，为患者提供新的治疗选择。
本次ASCO年会上，包括TROPION-PanTumor02[1]、ICARUS-LUNG01[4]在内的二线及后线治疗的研究数据公布，与此前Dato-DXd公布的研究结果（TROPION-Lung01[5]、TROPION-PanTumor01[6]）相互印证，证实 Dato-DXd 在携带或不携带 AGA 经治 NSCLC 患者中具有稳定的疗效获益，进一步夯实 Dato-DXd 二线及后线的治疗获益，也为 ADC 药物在晚期 NSCLC 患者中的应用再添力证。而 TROPION-PanTumor02 研究[1]则为中国人群临床用药带来证据，将有助于指导和支持中国的临床实践。此外，ICARUS-LUNG01 研究[4]中疗效相关生物标志物分析结果显示 TROP2 表达患者接受 Dato-DXd 治疗均具有获益，基因集富集分析显示部分通路和 Dato-DXd 治疗耐药相关，这将为剖析 Dato-DXd 耐药机制和克服耐药策略带来启示。随着循证证据的不断累积，Dato-DXd 将有望重塑 NSCLC 二线及后线治疗新格局。
直面脑转移，Dato-DXd为伴AGA脑转移NSCLC提供「有力武器」
脑转移一直是携带 AGA 患者面临的治疗难题。EGFR 突变阳性 NSCLC 患者在病程中发生脑转移的概率高达 70%，发生脑转移的患者预后更差，自然生存仅为 1～2 个月，单纯局部治疗的中位生存也仅为 3～6 个月[7,8]。在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，TROPION-Lung05 研究证实了 Dato-DXd 在靶向耐药后携带 AGA 患者中的治疗作用，总人群 ORR 达 35.8%，中位 PFS 达 5.4 个月，特别是携带 EGFR 突变的患者具有更优疗效[9]。
本次ASCO年会上公布的TROPION-Lung05[2]研究颅内疗效探索分析结果再传捷报，Dato-DXd 颅内 ORR 为 22%，颅内 DCR 达 72%，56%的患者实现颅内病灶缩小。由此可见，Dato-DXd 对于靶向耐药 NSCLC 患者不仅表现出良好的全身疗效，对于脑转移患者同样有效，为携带 AGA 脑转移 NSCLC 治疗提供了有力的「治疗武器」。
联合制胜，Dato-DXd联合治疗有望丰富晚期NSCLC一线治疗选择
免疫±化疗已经成为驱动基因阴性NSCLC患者的标准一线治疗，尽管较化疗时代具有显著的生存获益，但是5年随访结果显示中位OS仅为17.2～26.3个月，提示免疫±化疗的疗效已经到达瓶颈[10-12]，亟待进一步突破。
本次ASCO年会上TROPION-Lung02研究[3]更新数据备受瞩目，结果也不负众望，研究结果显示 Dato-DXd +免疫治疗±化疗的联合方案具有良好疗效及耐受性，在既往免疫联合化疗的疗效上有了较大提升。其中，二联和三联一线治疗的 ORR 均在 50%以上，DCR 均在 80%以上，中位 DOR 分别为 NE 和 12.9 个月，中位 PFS 分别为 11.1 个月和 6.8 个月。虽然 OS 数据尚不成熟，但目前结果显示 Dato-DXd +帕博利珠单抗±含铂化疗已获得初步可喜疗效和良好安全性，为 Dato-DXd 在晚期 NSCLC 一线治疗打下坚实基础，Dato-DXd 联合免疫治疗有望丰富晚期 NSCLC 一线治疗选择。
全线布局，Dato-DXd助力谱写晚期NSCLC治疗新篇章
TROP2在64%的肺腺癌、75%的肺鳞癌均高表达，因此TROP2成为NSCLC中的重要新兴靶点[13]。目前多种针对 TROP2 的 ADC 药物在 NSCLC 患者中积极开展临床研究，显示出良好的临床应用前景。Dato-DXd 作为其中佼佼者，在靶向、免疫、化疗耐药、伴脑转移、携带或不携带 AGA、经过多线治疗及初治等多种类型肺癌患者中均显示出一致的良好疗效和安全性。
Dato-DXd 的肺癌系列研究布局缜密，研究结果惊喜不断。TROPION-PanTumor01 研究率先证实了 Dato-DXd 在经治 NSCLC 患者中的疗效和安全性；之后，TROPION-Lung01 进一步确证 Dato-DXd 较经典二线药物多西他赛具有显著疗效和安全性优势；随后，Dato-DXd 将目光放眼至一线治疗，TROPION-Lung02、TROPION-Lung04、TROPION-Lung07 和 TROPION-Lung08 研究相继证实 Dato-DXd 联合多种免疫治疗作为不伴 AGA 患者治疗方案的可行性与安全性。作为 TROP2 ADC 药物的领军者，Dato-DXd 在晚期 NSCLC 领域的一线、二线及后线临床研究均已初步取得佳绩。相信随着未来更多研究结果陆续出炉，将进一步丰富 TROP2 ADC 在 NSCLC 治疗的循证证据，进而推动 NSCLC 治疗格局的改变，助力 NSCLC 进入 ADC 药物治疗新时代。
小调研
内容策划：季慧敏
内容审核：李婷
题图来源：丁香园创意团队
参考文献：
[1] Sun Y, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in Chinese patients (pts) with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 1/2 TROPION-PanTumor02 study. 2024 ASCO 8548.
[2] Lisberg A, et al. Intracranial efficacy of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer (a/m NSCLC) with actionable genomic alterations (AGA): Results from TROPION-Lung05. 2024 ASCO 8593.
[3] Levy BP, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) as first-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC): Subgroup analysis from TROPION-Lung02. 2024 ASCO 8617.
[4] Planchard D, et al. ICARUS-LUNG01: A phase 2 study of datopotomab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome. 2024 ASCO 8501.
[5] Ahn MJ, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01. 2023 ESMO LBA12.
[6] Shimuzu T, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01. J Clin Oncol. 2023;41(29):4678-4687.
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[9] Luis P, et al. TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs). 2023 ESMO 1314MO.
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