作者：徐迎阳，薛 涛，刘永林，李丽莎，关 凯
【摘要】 目的 探讨益生菌辅助治疗儿童过敏性哮喘的疗效以及对雷暴哮喘的预防效果。方法 纳入在2018年蒿花粉季节曾出现雷暴哮喘发作的31例蒿花粉过敏性鼻结膜炎伴哮喘儿童患者，分为观察组和对照组。对照组给予标准鼻结膜炎及哮喘治疗，观察组在此基础上给予益生菌辅助治疗，比较两组儿童哮喘控制测试量表评分(childhood asthma control,c-ACT)。观察组每日记录鼻结膜及哮喘症状、峰流速值，比较雷雨天气与其他天气以上指标有无变化。结果 在蒿花粉季节，观察组患者c-ACT评分中位值(P25, P75)为23分(21分，25分)，对照组为21分(19分，22分)，观察组高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组患者雷雨天气时鼻结膜及哮喘症状、峰流速值较花粉季节内其他天气无明显变化。结论 益生菌辅助治疗可能有益于儿童花粉过敏性哮喘的控制，且花粉季节内给予标准治疗联合益生菌辅助有益于降低雷暴哮喘的发生风险。
【关键词】过敏性鼻炎；过敏性哮喘；雷暴哮喘；花粉症；益生菌
雷暴哮喘(thunderstorm asthma)是指在雷暴天气诱发或加重的支气管哮喘流行或爆发，多发生在花粉季节内，主要受累人群为牧草花粉症患者[1-7]，亦可见于链格孢霉致过敏性鼻炎或哮喘患者[8-9]。通常表现为大规模哮喘爆发，导致因呼吸道疾病就诊的急诊或住院患者急剧增加，给局部地区医疗应急救治工作带来极大的压力和考验。据文献记录，雷暴哮喘首次于1985年由Packe和Ayres[8]报道，此后世界各地如英国、澳大利亚、加拿大、意大利、伊朗等均有雷暴哮喘爆发事件相关报道。迄今为止影响规模最大的一场雷暴哮喘发生于2016年11月21日，澳大利亚墨尔本，期间当地急救中心共接到2332次急救电话，3365人因呼吸问题于急诊就诊，35人因病情危重收入重症监护病房，9人因雷暴哮喘去世[7]。目前认为该现象产生机制为雷暴天气时巨大的渗透压差导致花粉颗粒吸水、膨胀、崩解，产生大量具有变应原性且更易进入下呼吸道大小的花粉碎片或颗粒，花粉症患者短时间内暴露于高浓度的致敏花粉碎片或颗粒而导致其哮喘发作或加重[10]。
2018年9月11日，我国陕西省榆林地区出现局部雷暴天气后榆林市儿童医院急诊因“喘息、咳嗽、呼吸困难”就诊患儿数量急剧增加，并延续至雷暴天气后约54 h，与同期此类患者就诊量相比增加2.7倍。类似情况也出现在榆林市神木地区。
近年来，益生菌在过敏性鼻炎、哮喘及特应性皮炎防治中获得了一定的效果[11-13]。有研究显示，与单独使用哮喘标准治疗相比，联合补充益生菌，能够更好地降低症状严重程度、提高患者c-ACT评分[14]。关于益生菌在过敏性疾病发生发展中的作用机制尚不清楚。小鼠模型已证实乳酸杆菌中某些菌种可以通过抑制Th2型细胞因子产生、调节Th1/Th2免疫平衡而对过敏性疾病产生有益影响[15]。
本研究以过敏性鼻结膜炎伴哮喘、且于2018年出现雷暴哮喘的儿童为研究对象，评估益生菌联合标准治疗对比单纯使用哮喘标准治疗对过敏性哮喘的疗效差异，同时评估花粉季节内给予患者过敏性鼻炎及哮喘标准治疗联合益生菌对雷暴哮喘的预防效果。
1 方法
1.1 临床资料
这是一项开放性、双中心、随机、平行对照研究，研究周期为2019年7月至8月。参与者为榆林市儿童医院及神木市医院变态反应专科门诊招募的31例蒿花粉过敏儿童。书面知情同意书由患者家长或法定监护人签署。纳入标准：在7-8月份有典型的过敏性鼻结膜炎症状及间歇性至中度持续性[全球哮喘防治创议(Global Initiative for Asthma,GINA)分级]哮喘发作病史，2018年9月11日曾出现雷暴哮喘发作且按照哮喘急性发作病情程度分级属于中度，血清特异性IgE检测提示蒿花粉阳性。排除标准：在研究开始前4周内曾经使用过免疫抑制剂、糖皮质激素、抗生素、抗真菌药物或益生菌者，患有免疫缺陷病者，患有重大疾病者。蒿花粉特异性IgE检测：榆林儿童医院sIgE≥3级，即≥3.5 IU/ml(敏筛，德国)，神木市医院sIgE≥3级，即≥3.5 kUA/L(ImmunoCAP, 赛默飞，美国)。
1.2 研究设计
根据患者及家长意愿选择是否使用益生菌辅助治疗将研究对象分为观察组及对照组。在蒿花粉季节内，患者开始出现鼻、眼或喘息等症状时，根据过敏性鼻炎及其对哮喘影响指南(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma,AIRA)和GINA的分级治疗方案给予两组患者相应剂量的鼻喷激素、吸入激素、抗组胺药或白三烯受体调节剂。若按标准方案治疗仍有胸闷、喘憋症状出现可按需使用沙丁胺醇气雾剂。观察组患者在花粉季节前2个月开始服用副干酪乳杆菌亚种LP-33 (每粒含有≥2.0×109个LP-33菌落，景岳生物科技股份有限公司)2粒 每日两次，共60 d。
1.3 评价指标
鼻结膜症状：采用鼻结膜炎症状评分，鼻结膜炎症状评分项目包括鼻痒、喷嚏、流涕、鼻塞、眼痒，症状由轻到重分别0～3分，总分为0～15分，评分越高代表症状越重。
哮喘控制：采用每日哮喘症状评分，包括日间哮喘症状、夜间哮喘症状、日夜峰流速(peak expiratory flow, PEF)监测以评估观察组每日哮喘症状。采用4～11岁儿童哮喘控制测试(childhood asthma control test，c-ACT)评分量表评估对照组与观察组哮喘控制情况，总评分≤19 分为未控制，20～23分为部分控制，24～27 分为完全控制。患者家长对哮喘控制情况的评价：0～6分依次代表没有控制、控制很差、有所控制、控制很好、完全控制。在过去1个月内使用沙丁胺醇气雾剂的情况：0～5分别代表每日3次或以上、每日1～2次、每周2～3次、每周1次或更少、未使用。
1.4 统计分析
应用SPSS 22.0对收集数据进行统计分析。定量数据以均数±标准差、中位数表示。定量数据进行正态性检验，不符合正态分布，故两组间差异比较采用Mann-Whitney检验。P值<0.05认为具有统计学差异。
2 结果
本研究共纳入31例蒿花粉过敏儿童，且均在2018年9月11日发生雷暴哮喘。观察组共17例患者，其中男15例，女2例;年龄3～11岁，中位值为9岁。对照组共14例，其中男6例，女8例;年龄2～10岁，中位值为8岁。两组患者2018年7至8月c-ACT中位数分别为：观察组19分(17分，20分)，对照组18分(15分，21分),两组2018年蒿花粉季节c-ACT评分比较无统计学差异(P=0.922)。
2.1 对照组和观察组c-ACT评分比较
本研究期间，观察组患者c-ACT评分中位数为23分(21分，25分)，对照组c-ACT评分中位数为21分(19分，22分)，观察组c-ACT评分高于对照组(P=0.044，<0.05)(图1A)。两组患者按需使用沙丁胺醇气雾剂的次数相比无明显统计学差异(图1B)。患者家长对哮喘控制情况总体评价观察组高于对照组(P=0.036，<0.05)(图1C)。
2.2 标准治疗联合益生菌辅助对雷暴哮喘的影响
本研究观察期间，7月29日于榆林市及神木地区均发生局部雷电降雨天气。与非雷雨天气相比，观察组与对照组患者在雷雨天气时鼻结膜症状、哮喘症状及峰流速值无明显差异。
3 讨论
与健康儿童相比，过敏性儿童肠道菌群组成存在很大差异，予益生菌干预后，其肠道菌群可恢复至正常，同时过敏相关疾病表现亦可得到减轻[16]。这一现象提示肠道菌群紊乱可能在过敏性疾病的发生发展中起到一定影响，改善肠道菌群可能有助于过敏性疾病的治疗。目前益生菌在过敏性鼻炎、哮喘及特应性皮炎治疗中的作用已获得多项研究数据证实[11-13]。
既往文献报道益生菌辅助常规治疗有益于儿童哮喘的控制[12,16-18]。一项随机、安慰剂对照试验显示，与单独采用哮喘常规治疗相比，联合益生菌治疗儿童其峰流速值昼夜变异率降低[16]。本研究结果与之相符，与单独哮喘标准治疗相比，联合使用益生菌治疗花粉所致季节性哮喘的儿童c-ACT评分更高，但两组间按需使用沙丁胺醇的次数无明显差异。
在小鼠哮喘模型中，副干酪乳杆菌可以抑制Th2型细胞因子的产生及增加IFN，从而调节Th1/Th2免疫平衡[15]。在临床试验中，已证实联合益生菌及常规治疗可降低哮喘儿童总IgE水平[12]。另一些研究结果显示使用益生菌后虽然可以调节或改变部分哮喘相关细胞因子水平，但对疾病严重程度及症状控制没有显著影响[19-20]。鉴于本研究观察对象例数较少，可能存在偏倚等，无法得出在治疗花粉所致过敏性哮喘时益生菌辅助标准治疗较单独采用标准治疗可获得更好的症状控制的肯定结论，还需要大样本量研究进一步验证。
图 1 观察组与对照组患儿哮喘控制状况比较
A.c-ACT评分；B.按需使用沙丁胺醇气雾剂次数；C.患儿家长对哮喘控制总体评分
本研究所纳入的研究对象均为2018年9月11日曾发作雷暴哮喘的儿童，这些患者在2018年花粉季中均出现了典型鼻结膜炎表现及间歇性喘息表现，血清特异性IgE检测提示这些儿童均对蒿花粉过敏，但患者均未能接受规范的过敏性鼻结膜炎及哮喘治疗。已知牧草花粉过敏、具有过敏性鼻炎临床表现及特应性疾病史为雷暴哮喘的危险因素[21-22]。显然，本研究入组儿童均为雷暴哮喘高危人群。在2019年蒿花粉季节开始之际，即患者开始出现鼻结膜炎或喘息症状时，根据AIRA及GINA分级治疗方案开始给予患者标准治疗，同时观察组辅助益生菌。在花粉季节内，观察组每日症状评分在雷雨天气时较非雷雨天气无明显下降。提示对于雷暴哮喘高危人群，给予过敏性鼻炎及哮喘规范治疗有助于降低雷暴哮喘发生风险。出于道德因素，不可能单纯给予患者益生菌而不同时进行哮喘标准治疗，故无法评判益生菌在雷暴哮喘预防中的单独影响。
本研究结果显示在雷暴哮喘这一组同质性相对更强的儿童中，益生菌辅助过敏性鼻炎和哮喘标准治疗与单独使用标准治疗相比，可能能够获得更好的哮喘控制。且给予高危人群规范治疗辅助益生菌，能够降低雷暴哮喘发生风险。 |
