『妊娠期静脉血栓栓塞症』（VTE）是孕产妇死亡的主要原因之一。如何准确诊断妊娠期VTE并采取相应措施以减少孕产妇死亡具有重要意义。本文对妊娠期VTE的流行病学、发病机制、危险因素、诊断和治疗、预防等方面进行阐述，以期提高临床妊娠期VTE的诊疗水平，减少不良事件发生。
流行病学
EPIDEMIOLOGY
VTE是孕产妇死亡的主要原因之一，孕产妇死亡原因中其构成比为15％。1990年至2015年美国孕产妇死亡率26.4/100000，其中9.3％由VTE引起。
在英国，因VTE引发的孕产妇死亡率从2009年至2011年的1.26/100000降至2012年至2014年的0.85∕100000。一项多国队列研究表 明，英国1997年至2014年产后VTE发生率为7.2∕10000，而瑞典2005年至2011年产后VTE发生率为7.9∕10000。
与年龄相匹配的非孕产妇相比，妊娠期VTE风险增加5倍，产后风险更高。研究表明，斯堪的纳维亚半岛2001年至2011年产后180d内VTE累积发生率为18.4∕10000，尤其是产后第1周发生率最高，而非孕妇的累积发生率为4.7∕10000。
日本2011年至2014年妊娠期及产后VTE发生率为7.5∕10000。而在非洲，2014年至2015年妊娠期VTE发生率为380∕100000，产后VTE发生率为448∕100000。国内一项涵盖9个地区11家医院的研究表明，2018年妊娠期VTE发生率为0.09‰～5.89‰。
发病机制和危险因素
PATHOGENESIS
妊娠期VTE发病机制
VTE通常是由血液高凝状态、静脉淤滞以及血管损伤引起的。怀孕及产褥期凝血平衡向高凝状态转变，显著增加了孕产妇血栓形成的风险。促凝因 子（如凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅻ）水平增加，抗凝因子（如蛋白Ｓ、蛋白Ｃ）活性降低，以及具有抗纤溶作用的纤溶酶原激活物抑制剂的增加，共同导致血液处于高凝状态。
静脉淤血通常始于早孕期末，在妊娠36周时淤滞程度达到最高，静脉扩张，并且子宫的压迫加重了盆腔血管压力，右髂动脉的压迫也导致了左髂静脉淤滞。分娩（无论是经阴道分娩还是剖宫产）引起的盆腔血管损伤可能是产后发生VTE的原因。
西班牙的RIETE研究表明，各孕期VTE发生率大致相同，但孕早期和孕晚期VTE发生率略高，分别为40％和42％。
妊娠期VTE相关危险因素
孕产妇由于自身生理状态的改变以及外界暴露性因素的变化，导致VTE形成的风险增加。
既往有VTE和肺动脉栓塞（PE）病史，尤其是自发性或受激素（尤其是避孕药）诱发的情况，与妊娠期VTE的复发风险显著增加有关。在自发性或激 素诱发的VTE事件之后，如果缺乏足够的血栓预防措施，妊娠期VTE复发的风险约为10％。
如果存在其他易感和暴露因素，则这一风险可能会进一步增加。此外，浅表静脉血栓形成（如血栓性静脉炎）病史与妊娠期和产后VTE的发生风险相关，风险增加10倍。
遗传性或获得性血栓性疾病与妊娠期VTE风险增加有关。遗传性风险因素通常可分为两类：功能缺失突变（如抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺乏）和功能增强突 变（如凝血酶原基因G20210A突变、凝血因子V基因Leiden突变）。
凝血因子V基因Leiden突变，纯合子引起VTE的相对危险度为34.4，而杂合子为8.32。凝血酶原基因G20210A突变，纯合子引起VTE的相对危险度为26.4，杂合子为6.8。若凝血因子V基因Leiden突变和凝血酶原基因G20210A突变共存，其杂合子引起的相对危险度为50。
蛋白Ｃ 缺乏引起VTE的相对危险度为4.8~7.2，而蛋白S缺乏引起VTE相对危险度为3.2。抗凝血酶缺乏引起VTE的相对 危险度为4.7~64。此外，纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI-1）的纯合子变体（4G/4G）、血浆凝血因子水平增加、脂蛋白a和同型半胱氨酸水平增加，也可能会增加与VTE相 关的风险。获得性凝血功能障碍，如抗磷脂综合征，可能增加VTE的风险，同时抗磷脂综合征也常导致自发性流产及其他孕期并发症。
孕妇年龄对血栓形成风险影响的研究结果并不完全一致。目前认为，35岁以上孕妇妊娠相关VTE的相对风险大约是35岁以下孕妇的2倍。
肥胖（BMI＞30kg∕m2）会显著增加孕妇VTE的风险。美国一项大规模人群队列研究纳入了2449133孕妇，发现随着BMI增加，产前VTE发生率由 2.3/10000增加到4.2/10000，BMI≥40kg∕m2的孕妇产前VTE发生率为1.06∕10000；而产后VTE发生率由2.0∕10000（BMI＜18.5kg∕m2）增 加 到5.6/10000（BMI≥30kg∕m2），BMI≥40kg∕m2的孕妇产后VTE发生率为13.2/10000。
与体质量正常的孕妇相比，BMI≥40kg∕m2的孕妇（孕前测量）产前VTE在风险调整后的优势比（OR）＝2.9（95%CI2.2~3.8），产后VTE在风险调整后的OR＝3.6（95％CI 2.9~4.6）。因此肥胖是孕产妇发生VTE的重要因素。
一项纳入28项回顾性观察研究和32项前瞻性研究的meta分析，比较了剖宫产和阴道分娩后VTE风 险，结果表明，与阴道分娩相比，剖宫产后VTE的相对风险为1~22，OR＝3.7。择期剖宫产和急诊剖宫产 均与产后VTE有关，且急诊剖宫产VTE发生率更高。meta分析表明剖宫产VTE发病率为2.6/1000，产后随访时间较长的研究中发病等对2000年至2018年73109789例住院分娩孕产妇的研究表明，48546例发生VTE（6.6∕10000），其中包括37312例深静脉血栓形成（DVT）和12487例PE。
阴道分娩住院率显著增加，但剖宫产住院率没有显著增加，阴道分娩和剖宫产的PE发生率均有所增加。但DVT发生率在阴道分娩住院期间增加，而在剖宫产住院期间没有增加。研究结果提示分娩方式是孕产妇 VTE发生的危险因素。
不孕或（反复）流产的妇女往往需要接受生育治疗。随着接受辅助生殖技术治疗患者例数的增加，VTE相关风险也相应增加。药物辅助生殖治疗包括多种方法，其中最常见的两种方法是简单促排卵和体外受精。这些治疗方法通常包括应用性激素来刺激激素分泌，这也导致孕期前3个月VTE风险增加。
截至2016年10月，RIETE研究表明，在6718名育龄妇女中，有41例（0.6%）接受辅助 生殖治疗后发生VTE相关事件，其中DVT 23例（5.61%）、PE 12例（2.93%）、DVT+PE ６例（14.6%）。
外科手术本身就是导致血栓形成的危险因素，术后制动或手术相关并发症（如感染）会进一步增加血栓形成的风险。近年来，孕期航空出行备受关注。
孕产妇每次航空出行的绝对VTE风险小于1％。然而，对于有VTE病史、易栓倾向或产前存在多种危险因素的女性，VTE发生风险则高于 １％。产后、易栓倾向（尤其是有家族史）和有VTE病史的女性，航空出行时发生VTE的风险可能大于1％。
伴发某些慢性疾病的孕产妇VTE风险显著增加。风湿性疾病、慢性炎症性肠病如溃疡性结肠炎和克罗恩病，显著增加VTE风险。相比之下，单纯下肢静脉曲张可能略增加妊娠期VTE风险。
诊断和治疗
DIAGNOSIS AND THERAPY
妊娠期VTE的诊断
双相压迫超声（CUS）联合彩色多普勒超声是诊断孕妇疑似DVT的首选影像学技术。由于孕妇具有特殊的生理条件，更容易发生近端静脉受累，而且由于近端DVT比远端DVT具有更高的栓塞风险，因此CUS通常作为疑似DVT孕妇的初始检查。
对于已出现症状的近端DVT，CUS的诊断灵敏度为97％，特异度为94％。与非孕妇相比，评估髂静脉血栓形成尤为必要。Chan的研究表明，在孕期诊断DVT中孤立性髂静脉血栓形成构成比为17%。
目前VTE的成像技术算法常将DVT和PE分开诊断，但实际上将二者合并诊断可最大限度地避免母婴接受过多的电离辐射。对于疑似PE但临床检查未发现DVT证据的孕妇，通气∕灌注（V/Q）扫描和CT肺动脉造影（CTPA）检查都是合适的影像学选择，然而V/Q扫描目前被认为是首选。紧急情况下，尽管存在辐射风险，但及时应用V/Q或CTPA确定诊断并进行干预是最为重要的。相比之下，CTPA所引起的胎儿辐射剂量可能较低（分别为 0.32～0.74mGy和0.03～0.66mGy），但CTPA会显著增加母体全身辐射，尤其是对母体乳腺组织的高剂量辐射（可高达20mGy）。
美国、加拿大和澳大利亚的指南建议在胸部Ｘ光片正常的孕妇中进行V/Q扫描而不是CTPA检查，而英国 的指南则没有明确建议哪种检查更适合，而是回顾每种检查的优点和局限性。
在妊娠期，V/Q扫描的诊断准确率可能优于CTPA，因为妊娠相关生理改变可导致对比增强减弱，CTPA显影效果较非妊娠女性差。
虽然CVT是一种罕见的VTE，但却是妊娠期脑卒中的重要原因。CVT的发病率为（3~4）/1000000，育龄期妇女在该群体中的构成比为70%~80%，这可能与怀孕和联合口服避孕药的使用有关。
CVT在妊娠期和产褥期的发生率为12/100000，尤其是在晚孕期和产后的风险最高。同时，由于CVT罕见，临床上常容易漏诊。最常见的（也是最不明显的）症状是头痛，90%最终被诊断为CVT的患者首发症状为头痛。头痛通常持续数天，但也可能出现严重的急性发作。CVT的其他症状和体征包括呕吐、视盘水肿、视觉改变，局部神经功能缺损伴或不伴癫痫发作，多灶性神经症状和精神状态改变。
磁共振成像结合磁共振无对比剂血管成像技术是诊断CVT的首选方法，但也存在相关缺陷及伪影。近年来，使用钆作为对比剂的研究逐渐增多，一项大型回顾性队列研究表明，没有证据表明孕早期磁共振成像暴露会增加胎儿先天性异常的风险，但孕期接触使用钆做对比剂的磁共振成像会增加死胎∕新生儿死亡的风险，并增加儿童风湿性疾病、炎症或浸润性皮肤病的风险。因此，在孕期应避免使用钆对比剂。
妊娠相关生理变化可以掩盖DVT、PE和CVT的症状和体征，妊娠子宫压迫下腔 静脉可引起下肢肿胀，可能会延误DVT的诊断。妊娠后期生理性呼吸困难和心率增快，可能会干扰PE的诊断。偏头痛及子痫前期头痛等会延误CVT的诊断。
目前使用的妊娠期PE测评量表多是针对非妊娠群体的量表，此类量表未将妊娠期相关生理变化纳入测评项目，因而缺少针对性，灵敏 度和特异度相对不高。LEFt 临床决策规则［左腿DVT症状表现（Ｌ）、小腿周长差异＞2cm（Ｅ）、妊娠早期表现（Ft）］，适用于妊娠早期VTE风险评估，但不适用妊娠中晚期及产后评估，因此临床应用范围较窄。
尽管 2019年欧洲心脏病学会指南同意使用Ｄ⁃二聚体结合其他评分工具排除低危孕妇PE风险，但Ｄ⁃二聚体诊断阈值尚未确定，并且无法使用Ｄ⁃二聚体作为独立检测标准排除VTE诊断。
此外，妊娠期间辐射暴露对于母体及胎儿的影响不容忽视，尽管目前临床采用尽可能少的辐射剂量避免胎儿致畸和母 体受损，但母体与胎儿远期患肿瘤的风险依旧存在。同时，影像学检查假阴性的概率会延误VTE的诊断。
妊娠期VTE的治疗
孕妇一经确诊VTE，应立即接受抗凝治疗。
PE是孕产妇死亡的主要原因之一，占所有死亡例数的15％~20％。妊娠期间，导致血流动力学不稳定的PE应予及时治疗。全身溶栓、导管定向取栓∕溶 栓、下腔静脉滤器、手术取栓、ECMO已被报道用于PE的治疗。
一项纳入54例孕产妇（43例妊娠期和111例产褥期）的meta分析表明，在妊娠期间，『阿替普酶』是最常用的全身溶栓药物。对于导管定向溶栓，低剂量溶栓和破碎取栓是最常见的方案。治疗过程中无颅内出血发生，胎儿死亡率为20％，结论是溶栓治疗对妊娠结局有益。2018年美国血液病协会指南同样建议对危及生命的血流动力学不稳定的 急性PE孕妇除进行抗凝治疗外，还应进行全身溶栓治 疗。
关于妊娠期使用下腔静脉滤器的研究较少，一项纳入43例孕妇的 meta分析表明，下腔静脉滤器在防治PE过程中可能有益，但滤器内血栓形成、下腔静脉穿孔不容忽视，同时因纳入的研究数量较少，下腔静脉滤器的有效性值得进一步探讨。
一项纳入36例孕产妇的meta分析表明，手术取栓的孕产妇生存率为86％，术中大出血发生率高达20％，同时需要接受后续的支持治疗。一项纳入54例接受ECMO治疗心肺衰竭的孕产妇的研究表明，60%孕产妇和胎 儿存活，但关于ECMO治疗PE的研究较少。
某些抗凝药物可能穿过胎盘屏障，造成母体和胎儿并发症，使得孕产妇DT的抗凝管理具有挑 战性。『低分子肝素』（LMWH）因其不穿过胎盘屏障，被视为预防和治疗妊娠期和产后VTE的标准药物。相较于普通肝素，LMWH具有更好的耐受性，降低了肝素诱导的血小板减少症和肝素相关骨质疏松骨折的风险，已基本取代了普通肝素的使用。对于孤立性小腿静脉血栓形成，目前尚无明确的治疗建议。
然而，鉴于其可能引发髂静脉血栓形成，如无禁忌，LMWH可用于治疗。一项meta分析纳入460例每日接受1次依诺肝素（1mg/kg）治疗患者和464例每日接受2次依诺肝素（1mg/kg）治疗患者，结果表明2组DVT患者在血栓再通、血栓后遗症状及安全性方面没有显著差 异，每天2次给药方案可能与每天2次给药方案一样安全有效。Ahuja等研究表明，除了极端体质量或肾功能改 变的患者外，依诺肝素使用期间无须常规通过调整剂量来监 测抗凝血因子Xa活性。维生素K拮抗剂，如苯丙香豆素和 华法林，会穿过胎盘屏障，尤其是在早孕期，可能导致胚胎毒性作用（华法林胚胎病）。在极少数特殊情况下，例如接受机械性心脏瓣膜置换术的孕妇，在早孕期之后可以使用维生素K拮抗剂预防血栓性并发症。
口服抗凝药因其可通过 胎盘且对胎儿发育造成不良影响，禁止在妊娠期和哺乳期间使用，哺乳期过后，LMWH可被维生素K拮抗剂或口服抗凝药替代。一项纳入2055例急性近端深静脉血栓栓塞症和存在抗凝治疗禁忌证患者的研究中，与无滤器相比，置入下腔静脉滤器将PE风险降低了50%，但VTE风险增加了70％，并出现滤器相关并发症，如滤器内血栓形成（约2％）、滤器移位和下腔静脉穿孔等。
CVT是由脑静脉部分或完全闭塞引起的神经系统急症，好发于妊娠期和产褥期妇女。早期识别CVT，并尽早采取抗凝药物治疗，可以预防并发症，改善临床结局。产科CVT的管理需要多学科合作，包括支持性护理、降低颅内压、治疗癫痫发作和现存感染控制以及预防进一步血栓形成。依诺肝素因其良好的安全性、高生物利用度、血浆半衰期长、不穿过胎盘以及不通过母乳排出，在治疗CVT方面具有优势。
推荐皮下注射依诺肝素的初始剂量为1mg/kg）治疗患者和464例每日接受2次依诺肝素（1mg/kg）治疗患者，结果表，每12h给药1次，在引产或进行剖宫产术前24h停用，阴道分娩后4~6h 或剖宫产术后6~12h恢复依诺肝素皮下注射。建议CVT孕 妇在产后6周继续使用LMWH。
针对复发性VTE或潜在血栓形成的高危患者，抗凝药物是CVT患者的标准治疗方法，但血管内治疗也有报道，包括机械取栓、支架取出、抽吸技术或微导管联合局部尿激酶溶栓治疗。虽然缺乏足够的证据，但为了挽救母体生命，在抗凝药物治疗效果不佳时，应充分考虑血管内治疗。
预防
PROPHYLAXIS
目前的国际指南主要基于观察性和回顾性数据，对于妊娠期和产褥期VTE预防的适应证、治疗强度和治疗持续时间尚未确定。尽管LMWH在临床得到长期而广泛的使用，但妊娠期LMWH的最佳剂量尚未形成统一定论。
既往VTE病 史是妊娠期VTE复发的主要危险因素，既往VTE病史的女性均应于再次妊娠前进行咨询和VTE风险评估。一般建议产后VTE预防的阈值低于产前，因产后VTE风险较高，而并发症（如出血）持续时间较短。一般建议产后至少进行6周的血栓预防，无论既往是否发生VTE。
总结
CONCLUSION
VTE是导致孕产妇死亡最常见的原因。VTE的典型症状和体征可能会被妊娠生理改变所掩盖，因此在孕妇群体中，临床医生都需要高度警惕VTE风险。左腿受累表现、小腿周长差异≥2cm、早孕期左下肢水肿是预测妊娠期DVT高危的风险因素。CUS是对疑似DVT或PE患者的首选诊断方法。
对于可疑PE且CUS结果阴性的患者，应进行Ｖ∕Ｑ扫描或CTPA检查。治疗剂量的LMWH（每天1次），可作为VTE孕产妇首选的产前抗凝治疗方案。对于有DVT既往史和易栓倾向的孕妇，应考虑给予预防剂量的LMWH。所有VTE患者在孕期和产后都应接受抗凝预防治疗。
参考文献：林栓同,苏小军,曹德权. 妊娠期静脉血栓栓塞症的研究进展[J]. 中华麻醉学杂志,2024,44 05)：635-640.
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