【产麻新谭】改良Dixon序贯法测定阿芬太尼复合丙泊酚用于宫腔镜日间手术的
https://q0.itc.cn/q_70/images03/20240723/fb49a670f83345c9934e507a48e2e1ce.png南京医科大学附属妇产科医院
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摘要
背景:丙泊酚联合阿芬太尼静脉麻醉适用于日间宫腔镜检查。
目的:探讨阿芬太尼复合丙泊酚用于日间宫腔镜检查的半数有效剂量(ED50)和95%有效剂量(ED95)。
设计:在2022年一共招募了29名自愿接受无痛宫腔镜检查的患者。所有患者均给予1.5 mg/kg丙泊酚作为镇静剂。试验采用改良的Dixon序贯法，初始剂量为10μg/kg的阿芬太尼，受试者的阿芬太尼剂量取决于先前的宫腔镜检查是否失败，失败的定义为宫颈扩张以及宫腔镜放置不充分，患者表现为肢体运动、皱眉或MOAA/S评分>1。如果宫腔镜检查失败(即阳性反应)，则增加后续受试者的阿芬太尼剂量；反之(即阴性反应)，则减小剂量；相邻剂量比始终为1:1.2。正式测试从第一个交叉波开始，一直持续到第七个交叉波出现。
方法:采用Probit法计算阿芬太尼复合丙泊酚用于宫腔镜检查的ED50、ED95及相应的95%置信区间(CIs)。
结果:阿芬太尼联合丙泊酚用于日间宫腔镜的ED50和ED95分别为5.701(95% CIs:3.841~ 7.069)和8.817(95% CIs:7.307~20.868)μg/kg。
结论:8.817μg/kg的阿芬太尼联合丙泊酚用于日间无痛宫腔镜检查是一种安全有效的方法。
试验注册:试验注册名称：改良序贯法测定动态宫腔镜检查中阿芬太尼复合丙泊酚的半数有效剂量。注册的URL为https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=171786，可访问完整的实验方案。注册号：ChiCTR220061619。
关键词:阿芬太尼，95%有效剂量(ED95)，宫腔镜，半数有效剂量(ED50)，丙泊酚
引言
宫腔镜检查是评估子宫异常出血患者宫内病变的金标准，也是评估不孕症患者宫腔状态的一种方法。日间宫腔镜因其创伤小和恢复快的特点被广泛应用于妇科患者，但临床医生和患者的疼痛报告之间仍然存在脱节。置入器械和扩张宫颈会给患者带来不同程度的应激和疼痛，因此麻醉方案的选择对日间宫腔镜检查的顺利进行和患者的管理至关重要。近年来，由于新型麻醉药在手术过程中能够提供足够的镇静和镇痛作用，无需气管插管的单纯静脉麻醉越来越流行。在麻醉监护过程中，丙泊酚常作为主要的麻醉药，阿片类镇痛药则常用作辅助镇痛药。
丙泊酚是一种起效快，术后苏醒快的短效镇静药物，但其镇痛作用却较弱。阿芬太尼则是一种短效镇痛药，然而严重的副作用如呼吸抑制和术后恶心呕吐等限制了其临床应用。复合麻醉则可以提供充分的镇痛，同时减少阿片类药物的消耗并最大限度地减少了与阿片类药物相关的副作用。然而，复合丙泊酚时阿芬太尼用于宫腔镜检查术的最低有效剂量尚不清楚。本研究旨在探讨阿芬太尼联合丙泊酚用于日间宫腔镜检查术的半数有效剂量(ED50)和95%有效剂量(ED95)。
方法
病例选择
本研究在南京医科大学附属妇产医院进行，遵循CONSORT指南(补充材料中的CONSORT清单)。本方案已于2022年6月29日在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2200061619)，所有实验均根据赫尔辛基宣言的原则进行。第一名受试者于2022年6月30日被纳入试验，这标志着招募的开始。纳入标准如下：年龄在18~55岁之间、BMI在18~25 kg/m2之间、美国麻醉医师学会(ASA)评级I~II级且经妇科医生诊断为需要接受宫腔镜检查的患者。排除标准如下:(1)有严重心、脑、肺、肝、肾或代谢性疾病史的患者，(2)心率<50次/分，(3)2周内未治愈的急性呼吸道炎症病史，(4)高血压[收缩压(SBP)>180 mmHg]或低血压(SBP<90 mmHg)，(5)已知对乳剂或阿片类药物过敏的患者。适应性临床试验是根据特定标准进行调整的，因此可以通过七步交叉规则来终止参与者的纳入。本研究未事先计算样本量。
评分标准
改良观察者警觉和镇静评估（MOAA/S）评分如下：5分:患者对常规音调姓名呼唤反应正常;4分:患者对正常音调人名呼唤反应迟钝;3分:患者只对反复或大声喊名字有反应;2分:患者只对轻刺或摇晃有反应;1分:患者仅对斜方肌挤压引起的疼痛有反应;0分:患者对斜方肌挤压疼痛无反应。
研究方法
所有患者术前禁食、禁饮、无术前用药。患者进入手术室后，常规监测脉搏血氧饱和度(SpO2)、无创血压、心电图。正常开放静脉后，进行麻醉诱导。在研究设计期间，我们未咨询患者或公众，以保护患者的隐私和安全。根据前期预试验及既往文献的研究，我们确定阿芬太尼初始剂量为10μg/kg。所有患者均接受超过30 s的静脉注射阿芬太尼(宜昌人福制药有限公司，宜昌，中国)，随后静脉注射1.5mg/kg丙泊酚(阿斯利康，伦敦，英国)。采用改良的Dixon序贯法进行试验，受试者的阿芬太尼剂量取决于先前宫腔镜检查是否失败，失败的定义为宫颈扩张和宫腔镜放置不佳，患者发生身体运动或皱眉或MOAA/S评分＞1分。如果宫腔镜检查失败(即阳性反应)，则增加后续受试者的阿芬太尼剂量，反之(即阴性反应)，则减少剂量。相邻剂量比始终为1:1.2。正式测试从第一个交叉波开始，一直持续到第七个交叉波出现。宫腔镜检查失败组(阳性反应)为阳性组，成功组为阴性组。
所有麻醉均由主治或以上级别的麻醉医生执行，宫腔镜由主治或以上级别的有经验的妇科医生执行。当宫腔镜检查失败时，静脉追加丙泊酚1 mg/kg。如果心率(HR)<50次/分，则根据需要给予阿托品(0.25~0.5 mg)。当收缩压<90 mmHg或收缩压下降>基础值的20%时，给予麻黄碱6~12 mg。当SpO2低于90%时，托起下颌打开气道，必要时辅助呼吸。
观察指标
主要观察指标:阿芬太尼剂量、丙泊酚起始剂量、丙泊酚总剂量、手术时间。次要观察指标包括术后2和6小时的视觉模拟评分(VAS,0-10分代表不同程度的疼痛，0=无痛，10=剧烈疼痛)和各种不良反应，如恶心、呕吐、窒息、头晕、低氧血症、心动过缓、低血压。VAS评分高于3时给予非甾体抗炎药(氟比洛芬酯50 mg或帕瑞昔布40 mg)，直至VAS评分低于3分。
统计分析
统计数据使用SPSS(25.0版本，SPSSInc，芝加哥，伊利诺伊州，美国)，GraphPadPrism9.0.0(GraphPadSoftware，圣地亚哥，加利福尼亚州，美国)，OriginPro2021(OriginLabCo.，北安普顿，马萨诸塞州，美国)和AdobeIllustrator(AdobeSystems，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国)统计。正态分布变量以均数±标准差(SD)表示，两组(阳性组和阴性组)间比较采用student t检验。采用Probit方法(概率单位回归)计算阿芬太尼硬膜外分娩镇痛的ED50、ED95及相应的95%置信区间(CIs)。绘制阿芬太尼序贯图和剂量效应关系曲线。所有分析的统计学显著性定义为双侧p <0.05。
结果
本研究总共纳入了29名患者，实验流程图如图1所示。患者的一般人口学和临床特征见表1。阳性组和阴性组的人口数据(年龄、体重、身高、BMI)相似，除阿芬太尼剂量差异外，两组间临床特征无显著差异。术中未见心动过缓、低血压等不良反应。2例患者出现呼吸抑制(SpO2高于90%)，在没有面罩正压通气的情况下给予托下颌后恢复。术后随访无恶心、呕吐、头晕、头痛等不良反应。术后2、6小时VAS评分均低于3分，未见需要额外镇痛药物的患者。
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阿芬太尼用于日间宫腔镜检查术阳性反应和阴性反应的顺序见图2。根据Probit回归分析拟合的概率单位回归方程为Probit(P)=−3.010+0.528×阿芬太尼剂量。“拟合优度检验”χ2=1.629(p =0.898)表示方程是数据的稳健拟合。阿芬太尼用于宫腔镜手术的剂量效应曲线(图3)显示，ED50及其95% CI为5.701(3.841~7.069)，ED95及其95% CI为8.817(7.307~20.868) μg/kg。
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讨论
宫腔镜手术由于具有创伤小、恢复快、住院时间短的优点，常用于妇科患者，作为诊断和治疗子宫问题的微创方法。在日间医院环境中进行宫腔镜手术具有成本效益和时间效益，并且可以使患者免于进行重大手术干预。尽管该手术被认为是安全且耐受性较好的，但由于宫颈扩张和宫内组织提取的过程可能引起患者剧烈疼痛，因此保持患者的舒适度和满意度至关重要。选择合适的麻醉、麻醉药物和剂量，对于确保诱导后患者无窒息、术中生命体征稳定、术后恢复快、无恶心呕吐、头痛头晕、腹痛等不良反应尤为关键，真正体现了术后快速康复的本质。
丙泊酚具有广泛的中枢神经系统抑制作用，其较短的终末半衰期会加速意识恢复，特别适用于门诊手术的患者。在过去的30年里，丙泊酚因其良好的药代动力学(PK)和药效学(PD)特性而成为应用最广泛的静脉麻醉药。但不可否认的是，丙泊酚对心血管和呼吸系统的抑制作用具有时间和剂量依赖性，这限制了其在麻醉医生短缺和复苏设备不达标的基层医院的使用。在宫腔镜日间手术中，阿片类药物(如芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼)常与丙泊酚一起用于全身静脉麻醉。由于PK和PD的相互作用可能会改变药物剂量效应关系，因此在考虑治疗应用时，通常不会单独探讨它们。
在进行宫腔镜检查时，麻醉医生必须要解决尽量减少副作用并维持适当的镇静和镇痛这两个挑战。阿片类镇痛药阿芬太尼具有阿片类药物典型的副作用。然而，与同等镇痛剂量的芬太尼相比，它引起的呼吸抑制较小，这可能与其全身清除率较低，分布体积较小，半衰期较短有关。与芬太尼和舒芬太尼等相关麻醉药相比，阿芬太尼起效更快，半衰期更短，对迷走神经的刺激效果更好，因此可作为门诊外科手术的附加镇痛药。丙泊酚联合纳布啡也已被用于无痛宫腔镜检查。纳布啡是一种长效阿片类药物，但其主要缺点是术后镇静作用较长，恢复时间较长，不利于日间手术的发展。短效阿片类药物如瑞芬太尼和阿芬太尼与镇静药物联合使用已广泛用于快速手术。既往研究比较了瑞芬太尼和阿芬太尼用于门诊手术，瑞芬太尼组恶心呕吐发生率明显高于阿芬太尼组。因此，本研究主要研究阿芬太尼与丙泊酚联合用于日间手术。
丙泊酚和阿芬太尼协同作用，通过腺苷酸环化酶途径提供镇痛。这种相互作用具有封顶效应，这意味着增加阿片类药物剂量并不会加强相互作用的影响。当两种药物合用具有协同作用时，则可以降低两种药物的使用剂量，这样可以减少副作用。一方面，联合用药显著降低苏醒时血液丙泊酚浓度，使所有患者苏醒时呼吸功能充分恢复。另一方面，在丙泊酚的存在下，阿芬太尼的血浆浓度增加了20%，这减少了阿芬太尼的剂量。从PK的角度来看，丙泊酚可能对阿芬太尼代谢有抑制作用，这意味着丙泊酚可能会导致阿芬太尼毒性增加。此外，阿芬太尼增强了丙泊酚对血压的抑制作用，增加了呼吸抑制、恶心、呕吐和延长苏醒时间等副作用的风险。因此，需要确定阿芬太尼与丙泊酚联用的有效剂量，为合理的治疗使用提供参考。
本研究采用改良Dixon序贯法测定阿芬太尼的ED50和ED95，该方法简单有效，样本量小。单次推入10μg/kg阿芬太尼，镇痛时间为7~9 min，与丙泊酚的作用时间相当。参考以往研究中中度镇静所需的阿芬太尼剂量，本研究宫腔镜使用10μg/kg。鉴于以往宫腔镜仅使用1.5~2.0 mg/kg丙泊酚进行麻醉诱导，本研究使用1.5 mg/kg丙泊酚和阿芬太尼联合进行麻醉。当2分≤MOAA/S评分≤3分时，宫腔镜检查时患者会频繁移动或皱眉。因此，本研究采用MOAA/S评分≤1作为有效的镇静评分。在第29例宫腔镜检查结束后，出现了7个阳性反应和阴性反应的交叉波。本实验按照Probit法的要求，采用3.35、4.02、4.82、5.79、6.94、8.33、10μg/kg 等7个剂量组的算法设计。我们计算出阿芬太尼与丙泊酚复合用于日间宫镜的ED50和ED95分别为5.701 (95% CI:3.841~7.069)和8.817 (95% CI:7.307~20.868)μg/kg。
在本研究中，29例患者均未出现心动过缓、低血压、恶心、呕吐、头晕或头痛等不良反应。阿芬太尼和丙泊酚在镇静方面，气道和呼吸不良反应发生率相似，两例患者的短暂性呼吸抑制由两者的叠加作用。所有患者术后VAS评分均小于3分，即疼痛轻微，对手术满意。
由于无法量化添加阿芬太尼后丙泊酚的有效剂量降低了多少，因此本研究有一定的局限性。因此，阿芬太尼与不同剂量丙泊酚联用时的最佳剂量还需进一步探索。相同剂量的药物在不同的人群中会产生不同的效果和不良反应。本研究中预计的丙泊酚和阿芬太尼剂量仅适用于ASA I或II患者，这意味着有必要研究阿芬太尼对其他健康状况（ASA III或IV）患者的有效剂量。此外，尽管严格遵守了实践准则，但这项研究的样本量较小，可能容易产生选择偏倚，因此必须通过大样本和多中心调查来验证实验结果。
结论
阿芬太尼联合丙泊酚对无痛宫腔镜患者的ED50、ED95分别为5.701和8.817 μg/kg。因此，8.817 μg/kg的阿芬太尼联合丙泊酚是一种成功且安全的日间无痛宫腔镜检查方法。
述评
宫腔镜检查术是指在宫颈扩张后放置宫腔镜观察宫腔病变的手术。虽然目前已经证明该手术是安全且有效的，但手术过程中宫颈的扩张和宫内组织的刮取会引起患者的剧烈疼痛感，因此我们麻醉医生要做的是既要保证患者手术的安全又要实现舒适化诊疗过程。既往研究证明了阿芬太尼联合丙泊酚适用于日间宫腔镜检查。但怎样合理进行药物配伍，选择合适的药物剂量，尽量减少行宫腔镜检查时副作用的产生并维持适当的镇静和完善的镇痛是亟待探索的。这也是真正体现了术后加速康复的原则。
该实验研究探讨了阿芬太尼联合丙泊酚用于日间患者行宫腔镜检查的有效剂量，从而为患者在宫腔镜检查期间提供舒适的麻醉。研究小组在2022年招募了29名自愿接受无痛宫腔镜检查的患者。所有患者均接受阿芬太尼和丙泊酚静脉麻醉。如果麻醉无效，随后的受试者增加阿芬太尼的剂量，反之则减少剂量。然后采用Probit概率回归方法计算阿芬太尼硬膜外分娩镇痛的ED50、ED95及相应的95%置信区间(CI)。绘制阿芬太尼序贯图和剂量效应关系曲线。根据此方法确定宫腔镜手术中阿芬太尼的最佳剂量。
最后研究者得出结论:阿芬太尼联合丙泊酚用于无痛宫腔镜检查的有效剂量为8.817 μg/kg。且认为该剂量的阿芬太尼联合丙泊酚用于日间无痛宫腔镜检查是一种安全有效的方法。但该研究存在一定局限性，不同剂量的阿芬太尼是否影响了丙泊酚的有效剂量。且该项研究的样本量较小，可能产生选择偏倚，因此，该实验还需进一步探索阿芬太尼与不同剂量丙泊酚联用时的最佳剂量以及通过大样本和多中心调查来进一步验证。
本研究是基于宫腔镜日间手术得出的结果，由于产科清宫患者的手术创伤与宫腔镜日间手术相似，故对于产科清宫患者的麻醉药物选择也有较大指导意义。
编译：高磊
审校：刘侨侨 冯善武
参考文献：
Xu C, Peng R, Qian X, et al. Modified Dixon sequential method to determine the effective dose of alfentanil compounded with propofol for day-case hysteroscopy. Therapeutic Advances in Drug Safety, 2023, 14: 20420986231214992.
（宜昌人福药业市场部）
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